Дом, в котором располагается музей, принадлежал Дмитрию Наркисовичу Мамину-Сибиряку — известному русскому писателю. В 1884 году Д. Н. Мамин-Сибиряк на гонорар за свой «самый екатеринбургский» роман «Приваловские миллионы» купил дом в Екатеринбурге по адресу улица Соборная, 27 (современная улица Пушкина). При доме был маленький садик, в глубине его — каретный сарай (завозня) и навес. Вся усадьба занимала около 10 соток земли.

Согласно завещанию Д. Н. Мамина-Сибиряка, дом на улице Соборной перешёл во владение его дочери Алёнушки. Та, в свою очередь, завещала дом городу Екатеринбургу с надеждой, что в нём будет устроен музей её отца. В 1946 году в доме писателя был открыт для посетителей музей его памяти.

Современная музейная экспозиция, созданная в 2007 году, рассказывает о творчестве Д. Н. Мамина-Сибиряка через призму семейных и дружеских отношений, повествует об истоках самобытного художественного мира уральского писателя.